NAP 3 kutatási téma címe:

Az alloszterikus kötőhelyek szerepe a GPCR fehérjék jelátvitelében

 

Tervezett kutatás leírása:

A kutatási projektünk célja annak vizsgálata, hogy az allosztérikus helyekhez való kötődés hogyan befolyásolhatja a receptor működését és jelátvitelét. E vizsgálatok eredményeit a pszichiátriai betegségek elleni új terápiás lehetőségek kifejlesztésére fogjuk felhasználni. Konkrét céljaink:

  • 1. Alloszterikus helyek azonosítása és jellemzése G-fehérje kapcsolt receptorokban.
  • 2. Alloszterikus helyeket célzó receptor-modulátorok tervezése és szintézise
  • 3. Az alloszterikus helyeket célzó receptormodulátorok farmakológiai jellemzése.

Első célunk a rendelkezésre álló alloszterikus kötőhelyek feltárása. Ezután olyan ligandumokat tervezünk és szintetizálunk, amelyek kötődnek ezekhez a helyekhez. Az egyik megközelítés elektrofil funkcionalitással ellátott ligandumokat használ, amelyek kovalens kötést hoznak létre a helyhez. Egy másik megközelítés az alloszterikus ligandumok stabilizálása bitopikus vegyületekként, amelyek több kötőhelyhez is kötődnek. Továbbá olyan fotoaktív és elektro-aktív vegyületeket tervezünk, amelyek besugárzás vagy elektromos áram hatására felszabadítják az alloszterikus ligandumot. A fluoreszcens festékekkel jelölt alloszterikus ligandumokkal együtt ezeket a vegyületeket neurobiológiai és mechanisztikus vizsgálatokhoz fogják felhasználni munkatársaink. Az e projektben előállított és jellemzett vegyületek hasznosak lehetnek terápiásan releváns GPCR célpontok szerkezeti és funkcionális jellemzésére szolgáló farmakológiai eszközökként. A mechanisztikus és neurobiológiai eredmények támogathatják új terápiás lehetőségek fejlesztését.

A kutatócsoport vezető rövid bemutatása:

Keserű György Miklós a PhD-fokozat megszerzését követően, a Sanofi-Aventis CHINOIN Gyógyszergyár egyik kémiai kutatólaboratóriumának vezetője lett. 1999-ben a Richter Gedeon Nyrt-ben a számítógépes gyógyszertervezéssel foglalkozó csoport vezetésére kapott megbízást. 2003-ban MTA doktora címet szerzett, majd a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetemen egyetemi magántanárnak nevezték ki. 2007-től 2012-ig volt a Richter originális kémiai kutatásáért felelős vezetője. 2013 és 2015 között az MTA Természettudományi Kutatóközpontjának volt főigazgatója, 2015-től a BME egyetemi tanára és a TTK Gyógyszerkémiai kutatócsoportjának vezetője. Összesen 11, emberi kipróbálásra került vegyület azonosításában vett részt. 21 szabadalomban szerepel feltalálóként. Hozzájárult az antipszichotikus hatású Cariprazine felfedezéséhez, amelyet az Európai Unióban és az Egyesült Államokban is engedélyeztek. A gyógyszerkémiában elért eredményeiért 2014-ben Overton-Meyer díjjal tüntették ki. 2016-ban a Royal Society of Chemistry ’Fellow’ tagja lett. 2019-ben az MTA levelező tagjának választották. Meghatározó szerepet vállalt a COVID gyógyszerellátás biztonságának megteremtésében. Gyógyszerkutatási eredményeiért 2020-ban Gábor Dénes díjban, 2022-ben Széchenyi díjban részesült. Tudományos eredményeit több mint 250 folyóiratcikkben és több mint 10 könyvben és könyvfejezetekben közölte, amelyekre több mint 7000 független idézetet kapott.

A kutatócsoport saját honlapjának elérhetősége:

http://medchem.ttk.hu/

Kulcsszavak, amik jellemzik a kutatási témát:

Allosztérikus kötőhely, GPCRs, gyógyszertervezés, kovalens ligandum, fluoreszcens jelzőmolekula, farmakológiai profil, fragmens alapú gyógyszertervezés

Témához kapcsolódó releváns publikációk az elmúlt 5 évből:

Bajusz, D., Wade, W. S., Satała, G., Bojarski, A. J., Ilaš, J., Ebner, J., … & Keserű, G. M. (2021). Exploring protein hotspots by optimized fragment pharmacophores. Nature Communications, 12(1), 3201.

Prokop, S., Ábrányi-Balogh, P., Barti, B., Vámosi, M., Zöldi, M., Barna, L., … & Katona, I. (2021). PharmacoSTORM nanoscale pharmacology reveals cariprazine binding on Islands of Calleja granule cells. Nature communications, 12(1), 6505.

Chevillard, F., Kelemen, Á., Baker, J. G., Aranyodi, V. A., Balzer, F., Kolb, P., & Keserű, G. M. (2021). Fragment evolution for GPCRs: The role of secondary binding sites in optimization. Chemical Communications, 57(81), 10516-10519.

Egyed, A., Domány-Kovács, K., Koványi, B., Horti, F., Kurkó, D., Kiss, D. J., … & Keserű, G. M. (2020). Controlling receptor function from the extracellular vestibule of G-protein coupled receptors. Chemical Communications, 56(91), 14167-14170.

Pándy-Szekeres, G., Caroli, J., Mamyrbekov, A., Kermani, A. A., Keserű, G. M., Kooistra, A. J., & Gloriam, D. E. (2023). GPCRdb in 2023: state-specific structure models using AlphaFold2 and new ligand resources. Nucleic Acids Research, 51(D1), D395-D402.